Canagliflozin und Herz-Kreislauf-, und Nierenereignisse bei Typ-2-Diabetes

SGLT-2-Inhibitoren sind wirksame 2. Linienmittel bei der Behandlung von Typ-2-Diabetes. Sie können auch helfen, Blutdruck zu senken, Gewicht, und Albuminurie, und das Risiko von herzkarvaskulären Komplikationen zu reduzieren. Jedoch, Diese Klasse von Anti-Diabetiker-Medikamente wurde auch mit einem erhöhten Risiko für Harnwegsinfektionen, diabetische Ketoazidose und Frakturen verbunden. Canagliflozin (Invokana) wurde der erste Invokana-Hemmer, der in den USA zugelassen ist, und es wird seitdem häufig als Add-on-Therapie oder Monotherapie verschrieben. Die Notwendigkeit einer Studie, um das Risiko vs. den Nutzen dieses Medikaments richtig zu bewerten, hat das CANVAS-Programm (Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study) entworfen, das entwickelt wurde, um die Arzneimittelsicherheit bei Patienten mit Diabetes mit kardiovaskulären Komorbiditäten zu bewerten.

Das CANVAS-Programm war eine Gruppe von zwei randomisierten, doppelblinden Placebo-kontrollierten Studien (CANVAS und CANVAS-R) mit einem großen Pool von über 10.000 Teilnehmern. Es umfasste Patienten über 30 Jahre, die Typ-2-Diabetes hatten und mit Arteriosklerose oder Patienten über 50 Jahre alt mit kardiovaskulären Risikofaktoren wie: Bluthochdruck und COPD. Die Teilnehmer an CANVAS folgten 1:1:1 Randomisierungsverhältnis für Canagliflozin 300 mg, Canagliflozin 100 mg, und Placebo. Die Teilnehmer an CANVAS-R wurden nach dem Zufallsprinzip im Verhältnis 1:1 zugewiesen, um Canagliflozin 100 mg täglich zu erhalten, um 300 mg oder passendes Placebo titriert zu werden. Das Harnalbumin-Kreatinin-Verhältnis wurde alle 26 Wochen in CANVAS-R nach 3 Monaten gemessen, dann jährlich in CANVAS. Die Messung von eGFR wurde mindestens alle 26 Wochen in beiden Studien durchgeführt. Primäres Ergebnis war ein Komposit aus Sterblichkeit durch kardiovaskuläre Ursachen, nicht tödlichen MI oder nicht tödlichen Schlaganfall. Sekundäre Ergebnisse waren Tod aus jeder Ursache, einschließlich herzkarvaskulärer Ursachen, Progression der Albuminurie, und Krankenhausaufenthalt für Herzinsuffizienz.

Die Patienten in der Canagliflozin-Gruppe hatten signifikant weniger Inzidenzen des primären Ergebnisereignisses im Vergleich zu Placebo (26,9 vs. 31,5 Teilnehmer mit einem Ereignis pro 1000 Patientenjahre; Hazard Ratio von 0,86). Schätzungen für sekundäre Ergebnisse, einschließlich des Todes aus irgendeinem Grund oder kardiovaskulären Ursachen, wurden nicht als signifikant festgestellt. Das Fortschreiten der Albuminurie trat seltener in der Gruppe der Teilnehmer auf, die Canagliflozin einnahm, im Vergleich zu denen, die Placebo zugewiesen wurden (89,4 vs. 128,7 Teilnehmer mit einem Ereignis pro 1000 Patientenjahre; Hazard Ratio von 0,73). Die Regression der Albuminurie trat auch häufiger bei den Personen auf, die Canagliflozin zugeordnet waren, als bei denen, die Placebo zugewiesen wurden (293,4 vs. 187,5 Teilnehmer mit Regression pro 1000 Patientenjahre; Hazard Ratio von 1,70). Das zusammengesetzte Ergebnis einer anhaltenden 40%igen Reduktion der eGFR, der Notwendigkeit einer Nierenersatztherapie oder des Todes von Nierenursachen trat bei den Teilnehmern der Canagliflozin-Gruppe seltener auf als bei der Placebo-Gruppe (5,5 vs. 9,0 Teilnehmer mit dem Ergebnis pro 1000 Patientenjahre; Hazard Ratio von 0,60).

Diese Studie zeigte jedoch einige potenzielle Risiken bei denjenigen, die mit Canagliflozin behandelt wurden. Es bestand ein höheres Risiko für eine Amputation von Zehen, Füßen oder Beinen mit Canagliflozin als bei Placebo (6,3 vs. 3,4 Teilnehmer mit Amputation pro 1000 Patientenjahre, Hazard Ratio von 1,97). Das höchste Amputationsrisiko trat bei Patienten auf, die in der Vergangenheit eine Amputation oder periphere Erkrankung hatten, aber das relative Risiko einer Amputation mit Canagliflozin im Vergleich zu Placebo war in diesen Untergruppen ähnlich. Unter den Ergebnissen, Es gab keine höheren Risiken für Hypoglykämie, Hyperkaliämie, akute Nierenverletzung, Pankreatitis oder DVT mit Canagliflozin im Vergleich zu Placebo. Außerdem gab es eine höhere Frakturrate mit Canagliflozin als bei Placebo (15,4 vs. 11,9 Teilnehmer mit Fraktur pro 1000 Patientenjahre; Hazard Ratio von 1,26); Es gab jedoch keinen Hinweis auf Osteoporoserisiko oder Vitamin-D-Mangel. Diese Ergebnisse wurden später von der FDA reflektiert, indem sie eine Warnung zu Canagliflozin Sintpackung in Bezug auf das erhöhte Risiko von Amputation und Knochenbrüchen.

Teilnehmer mit Typ-2-Diabetes und Der Vorgeschichte von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, die mit Canagliflozin behandelt wurden, hatten signifikant geringere Inzidenzen des primären kardiovaskulären Ergebnisses als Teilnehmer, die ein Placebo erhielten. Dazu gehören Todesfälle im Zusammenhang mit kardiovaskulären Ursachen, nicht tödlichen MI, und nicht-tödliche Schlaganfall. Diese Studie schlug auch vor, dass Canagliflozin eine renoprotektive Wirkung durch die Verringerung der Albuminurie haben kann. Die erhöhte Amputationsrate war ein neuer Befund ohne jede mögliche Erklärung, und Patienten, die von Amputationen bedroht sind, sollten sich dessen bewusst sein. Diese Studie hatte eine Stärke einer großen randomisierten Populationsgröße in zwei kombinierten Studien mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von über 3 Jahren.

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